Forschung
Wissenschaftler entdecken zufällig alterungsstoppende Wirkung bei altem Medikament
In klinischen Studien wird derzeit geprüft, ob Rapamycin, ein Medikament, das seit Jahrzehnten als Immunschutzpräparat dient, auch Krebs und Nervendegenerationen wirksam behandeln kann. Wissenschaftler sind zudem an der Erforschung seiner “Anti-Aging”-Eigenschaften interessiert, also daran, inwieweit es Alterungserscheinungen entgegenwirken kann.
Rapamycin hat seinen Namen von Rapa Nui, der einheimischen Bezeichnung für die Osterinsel. In den 1960er Jahren waren Wissenschaftler auf die Insel gegangen, um nach neuen antimikrobiellen Wirkstoffen zu suchen. Sie fanden heraus, dass der Boden der Insel Bakterien beherbergt, die “eine Verbindung mit bemerkenswerten pilzabtötenden, immunstärkenden und tumorbekämpfenden Eigenschaften” enthalten.
Seit vielen Jahren glauben Wissenschaftler, dass Rapamycin den größten Teil seiner Wirkung ausübt, indem es das entsprechend benannte mechanistische Ziel von Rapamycin (mTOR) blockiert. Sie vermuteten jedoch zudem seit langem , dass das Medikament über mehr als nur diesen Signalweg für Zellen wirkt.
Möglicherweise haben Wissenschaftler in einem vorhandenen Immunschutzpräparat alterungsbekämpfende und nervensystemschützende Wirkungen gefunden
Durch die Entdeckung eines zweiten Zellziels für Rapamycin bietet eine kürzlich durchgeführte Studie nun wertvolle Einblicke in das Potenzial des Arzneimittels auch als neuroprotektives, nervensystemstärkendes Anti-Aging-Mittel.
Das zweite Ziel ist ein Protein, das als transientes Rezeptorpotential Mucolipin 1 (TRPML1) bezeichnet wird. Die gezielte Anwendung von TRPML1 scheint einen “Recyclingprozess” zu fördern, der verhindert, dass Zellen mit Abfallmaterial und fehlerhaften Proteinen verstopft werden.
Die Anreicherung fehlerhafter Proteine in Zellen ist ein Merkmal des Alterns. Es ist auch ein Kennzeichen für Alzheimer, Parkinson und andere neurodegenerative Erkrankungen.
Die Studie wurde von Forschern der Universität von Michigan in Ann Arbor und der Technischen Universität Zhejiang in China durchgeführt. Sie berichten über ihre Ergebnisse in einem kürzlich erschienenen Artikel in PLOS Biology.
Der Hauptforscher der Studie ist Haoxing Xu, der ein Labor in der Abteilung für Molekular-, Zell- und Entwicklungsbiologie an der Universität von Michigan leitet.
“Die Identifizierung eines neuen Rapamycin-Ziels bietet einen Einblick in die Entwicklung der nächsten Generation von Rapamycin, die eine spezifischere Wirkung auf neurodegenerative Erkrankungen haben wird”, sagt Wei Chen, Co-Autor der Studie und auch Mitarbeiter in Xus Labor.
Rapamycin und Autophagie
Seit der Entdeckung von Rapamycin haben sich seine diversen Verwendungen als Immunschutzpräparat ausgeweiter, von der Verhinderung der Immunabstoßung bei Organtransplantaten bis hin zur Beschichtung von Stents, die offene Koronararterien stützen.
Die US-Gesundheitsbehörde FDA hat auch mehrere Rapamycin-Derivate (“Rapalogs”) für klinische Studien zugelassen, um ihre Wirksamkeit bei der Bekämpfung von Krebszellen und der Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen zu bewerten. Darüber hinaus haben Studien an Säugetieren, Fliegen und anderen Organismen gezeigt, dass Rapamycin die Lebensdauer verlängern kann.
Wenn Rapamycin mTOR blockiert, stoppt es das Zellwachstum. Aus diesem Grund sind Arzneimittelentwickler an seinem Potenzial als Antikrebsmittel interessiert, da das unkontrollierte Wachstum von Zellen ein Hauptmerkmal von Krebs ist.
Durch das Blockieren von mTOR wird jedoch auch der Vorgang der sogenannten Autophagie [von altgriechisch αὐτόφαγος autóphagos: “sich selbst verzehrend“] in Gang gesetzt. Autophagie ist ein weiterer Zellprozess, der beschädigte Zellbestandteile und Proteine, welche eine falsche Form haben und nicht richtig funktionieren, beseitigt und “recycelt”.
Die Autophagie hängt von Zellrecyclingabschnitten ab, die als Lysosomen bezeichnet werden, um die Abfallstoffe in molekulare Bausteine zu zerlegen, welche die Zelle dann wieder verwenden kann.
“Die Hauptfunktion des Lysosoms besteht darin, den gesunden Zustand der Zelle aufrechtzuerhalten, da es die schädlichen Substanzen in der Zelle abbaut”, erklärt der Haupt-Co-Autor der Studie, Xiaoli Zhang, der ebenfalls in Xus Labor arbeitet.
“Unter Stressbedingungen”, so fügt sie hinzu, “kann die Autophagie zum Überleben von Zellen führen, indem dysfunktionale Komponenten abgebaut und die Bausteine von Zellen, wie etwa Aminosäuren und Lipide, bereitgestellt werden.”
TRPML1 und Lysosome
TRPML1 ist ein Protein, das auf der Oberfläche von Lysosomen sitzt und als Kanal für Calciumionen fungiert. Es überträgt Signale, welche die Funktion von Lysosomen steuern.
Das Team untersuchte die Rolle von TRPML1 mithilfe einer “Lysosom-Pflaster-Klammer”. Diese hochentwickelte Technik ermöglicht es Forschern, den Betrieb des Kanals zu beobachten. Das Team verwendete in seiner Studie Kulturen von Säugetier- und menschlichen Zellen.
Mit der Pflaster-Klammer gelang es dem Team zu zeigen, dass Rapamycin in der Lage ist, den TRPML1-Kanal in den Lysosomen der Zellen unabhängig von mTOR zu öffnen. Es war gleichgültig, ob mTOR aktiv oder inaktiv war. Der Effekt war jeweils der gleiche.
Die Forscher fanden desweiteren heraus, dass Rapamycin in Zellen, denen TRPML1 fehlte, keine Autophagie auslösen konnte. Dies zeigte demnach, dass Rapamycin TRPML1 benötigt, um die Autophagie zu verstärken.
Die Autoren folgern, dass “die Identifizierung von TRPML1 als zusätzliches [Rapamycin]-Ziel, unabhängig von mTOR, zu einem besseren mechanistischen Verständnis der [Rapamycin]-Effekte auf die Zellklärung führen kann”.
“Wir glauben, dass lysosomales TRPML1 erheblich zu den nervensystemstärkenden Anti-Aging-Wirkungen von Rapamycin beitragen kann”, sagt Chen.
“Ohne diesen Kanal kommt es zu einer Nervendegeneration. Wenn Sie den Kanal hingegen stimulieren, wirkt es gegen Nervendegeneration.” (Haoxing Xu)
Verweise:
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